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약물학

심부전 치료약

by 약물학 알려주는 남자 2023. 6. 12.

심부전 정의

심부전(heart failure)은 심장 박출력이 약하여 우리 몸에서 필요로 하는 산소를 충분히 공급하지 못할 때 발생하며, 5년 이내 사망률이 50%에 이르는 치명적인 질환이다. 미국의 경우 심부전의 가장 흔한 원인은 관상동맥질환이며, 고혈압 또한 중요한 인자이다. 심부전은 두 종류로 구분할 수 있다. 젊은 환자의 약 50%에서 나타나는 수축기 심부전(systolic failure)은 기계적인 펌프 작용(수축력)과 심장 박출률(ejection fraction)이 감소되어 있으며, 나머지는 확장기 심부전(diastolic failure)으로 심근의 경직과 적절한 이완기능이 소실되어 있어 혈액충만 및 심장 박출량이 저하되어 있다.

 

심근수축력의 조절

A. 수축단백질의 칼슘 민감도 및 다른 수축단백질의 변형

칼슘 민감도, 즉 세포질 내 칼슘농도에 대한 심장 근원섬유의 단축에 관한 곡선에 영향을 주는 결정인자는 아직 완전하게 밝혀지지는 않았지만 몇 약물들은 시험관내에서 칼슘민감도에 영향을 줄 수 있다. Levosimendan은 칼슘민감도를 증가시켜 심부전증 모델에서 증상을 완화시키는 약물로 가장 최근에 개발 중인 약물이다.

B. 근육세포질세망에서 유리되는 칼슘의 양

활동전위 기간 동안 칼슘유입에 의한 세포질 내 유리 칼슘의 소량 증가는 심근이 SR막에 있는 칼슘 개폐성, ryanodine 민감성 칼슘통로를 열리게 하여 많은 양의 칼슘이온을 세포질 내로 빠르게 유리시켜 액틴-트로포닌-트로포미오신 복합체 주위의 농도를 높인다. 유리된 칼슘의 양은 SR에 저장되어 있던 양과 세포막을 통해 세포 내로 들어온 유발 칼슘의 양에 비례한다. [Ryanodine은 SR 통로를 통한 칼슘유리를 저해하는 강력한 심장수축 억제성(negative inotropic) 식물 알칼로이드이다.

C. 근육세포질세망에 저장된 칼슘의 양

SR막에는 sarcoplasmic endoplasmic reticulum Ca2+-ATPase(SERCA)로 알려진 매우 효율적인 칼슘 흡수 수송체가 있다. 이 수송체는 확장기 동안 SR 안으로 칼슘을 펌프질함으로써 세포질 내 유리 칼슘농도를 매우 낮게 유지시킨다. SERCA는 정상적으로 phospholamban에 의해 억제되고, phospholamban의 이러한 기능은 cAMP에 의해 활성화되는 protein kinase A에 의해 인산화되어 억제된다. 따라서 SR에 저장되는 칼슘 양은 부분적으로는 SERCA에 접근할 수 있는 칼슘 양과 교감신경활성에 따라 결정된다.

D. 유발 칼슘의 양

세포 내로 들어오는 유발 칼슘의 양은 세포 외 칼슘농도, 세포막에 있는 칼슘통로의 유용성 및 이 통로의 열리는 기간에 의존한다. 교감신경흥분약은 이 통로의 작용을 통한 칼슘유입을 증가시킨다. 반대로 칼슘통로 차단약은 칼슘 유입을 감소시켜 수축력을 억제한다.

E. 나트륨-칼슘 교환체의 활성도

이 역수송체(antiporter, NCX)는 칼슘농도에 역행하여 칼슘을 세포 내에서 세포 외로 이동시키기 위해 나트륨 농도차를 이용한다. 생리적 상태에서 이 두 이온의 세포 외 농도는 세포 내 농도에 비해 덜 변화한다. 그러므로 나트륨-칼슘 교환체의 이온 수송능은 두 이온, 특히 나트륨의 세포 내 농도에 주로 의존하게 된다.

F. 세포 내 나트륨 농도와  NA+/K+ATPase의 활성도

세포 내 나트륨을 제거하는 NA+/K+ATPase는 세포의 나트륨 농도를 결정하는 주된 인자이다. 매번 활동전위 시 유입되는 나트륨 양은 세포 내 전체 나트륨의 1%보다 적은 양이지만, 거의 모든 정상적인 심근 활동전위에서 일어나는 전압 개폐성 통로를 통한 나트륨 유입은 또 다른 결정자이다. NA+/K+ATPase는 digoxin 및 다른 강심배당체의 일차표적이다.

 

심부전에 사용되는 약물의 기초약리

디기탈리스(digitalis)

디기탈리스는 의학적으로 유용한 대부분의 강심배당체(cardiac glycosides; 예, digoxin)를 제공하는 식물의 속명이다. 분자 수준에서 볼 때, 치료용으로 이용하는 모든 강심배당체는 나트륨펌프(sodium pump)라는 세포막에 결합된 수송체인 NA+/K+ATPase를 억제한다. 강심배당체는 심장수축기 동안 수축단백질 근처에 유리 칼슘농도를 증가시켜 심근절 수축을 증가시킨다. 칼슘 농도의 증가는 두 단계를 거친다. 첫 단계로  NA+/K+ATPase억제로 인해 세포 내 나트륨 농도가 증가하고, 두 번째 단계로 세포 내 나트륨 증가로 작동되는 나트륨-칼슘교환체에 의해 세포로부터 상대적으로 칼슘 배출이 감소하게 된다. 

BIPYRIDINE계

Milrinone은 bipyridine계 화합물로 phosphodiesrerase isozyme 3(PDE-3)을 억제한다. Bipyridine계 약물은 활동전위 동안 심장에서 칼슘유입을 증가시켜 심근 수축력을 증가시킨다. 또한 이 약물은 중요한 혈관확장 작용이 있다. phosphodiesterase 억제는 cAMP를 증가시키고 심근수축력 증가 및 혈관확장을 일으킨다.

베타 아드레날린성 수용체 효능약

심부전 환자에게 가장 널리 사용되는 선택적 β1 효능약은 dobutamine이다. 이 약물의 비경구 제형은 심실 충만압을 감소시키고 심장 박출량을 증가시킨다. 그 외 개발 단계인 약물은 istaroxime, levosimendan, omecamtiv mecarbil이 있다.

수축촉진작용이 없는 심부전 치료약물

심근 수축촉진작용이 없는 약물은 만성 심부전을 위한 1차 선택 약물이다. 가장 일반적으로 사용되는 약물은 이뇨약, ACE 저해약,  angiotensin 수용체 길항약 및 β차단약이다.

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